In 1492 – een tweetal weken nadat één van de Bahama-eilanden reeds ontdekt waren – ontscheepte Columbus met zijn mannen voor het eerst op het Cubaanse eiland. Hij vond het “het mooiste land ooit door mensenogen aanschouwd”. Desondanks lieten de Spanjaarden het eiland al snel links liggen gezien de geringe aanwezigheid van edelmetalen en ze installeerden hun eerste basis op het eiland Hispaniola, het huidige Santo Domingo, de hoofdstad van de Dominikaanse Republiek.

Pas in 1512 kwam er een nieuwe expeditie van 300 man aan onder leiding van Diego Velazquez de Cuellar. Zij landden aan de noordoostkust en stichtten het plaatsje Baracoa, wat meteen de “hoofdstad” van het eiland werd. Hun opdracht was om nieuw terrein te veroveren voor de Spaanse kroon. Tegen het einde van het jaar 1514 hadden ze dan ook een westwaartse veroveringstocht uitgevoerd waarbij ze gaandeweg 7 nederzettingen hadden gesticht, de zogenaamde ‘siete Villas’: Baracoa, Santiago de Cuba, Bayamo, Puerto Príncipe (later herdoopt tot Camagüey), Sancti Spiritus, Trinidad en het oorspronkelijke Havana (Havana werd later op een andere plaats opnieuw opgetrokken). In 1515 werd de rol van “hoofdstad” overgenomen door Santiago de Cuba, waar conquistador Diego Velazquez zijn mansion liet optrekken.
De jaren die volgden toonden een bittere strijd tussen de oorspronkelijke eilandbewoners (indianenstammen zoals de Siboney, de Guanahatabey en vooral de Taino) en de nieuwkomers. In een tijdsspanne van 70 jaar slaagden de Spanjaarden er in om de indianenbevolking van 100.000 mensen terug te brengen tot ongeveer 5.000. Uiteraard sneuvelden velen tijdens gevechten, maar ook de ziektes die de Spanjaarden hadden meegebracht en waartegen de indianen niet bestand bleken zorgden voor veel slachtoffers. Eén van de gekendste namen in het indiaanse verzet is de hoofdman of “cacique” Hatuey (zijn beeltenis en naam zijn nu nog steeds het uithangbord voor een bekend Cubaans bier). Wanneer de man uiteindelijk door de Spanjaarden wordt gevangengenomen en veroordeeld tot de brandstapel wil een franciscaan hem alsnog eerst bekeren. Hatuey vraagt hierop of er in de hemel ook Spanjaarden zullen zijn. Wanneer het antwoord positief klinkt, repliceert Hatuey: “Dan wil ik mij niet bekeren, want ik wil geen Spanjaard meer zien, zelfs niet in de hemel.”