Terwijl Velazquez expedities uitstuurde naar het vasteland, op zoek naar goud, organiseerde men intussen op Cuba een systeem waarbij de indianen verplicht op grote landerijen moesten werken voor de Spanjaarden (later overgenomen in grote delen van Latijns-Amerika). Onder druk van de franciscaan Bartolomé de las Casas werd dit “encomienda”-systeem in Cuba reeds in 1542 afgeschaft. Toch was de indianenbevolking reeds gedecimeerd en al in 1522 voerden de Spanjaarden de eerste Afrikaanse slaven in Cuba in.

Aanvankelijk was de belangrijkste productietak de runderteelt (voor de productie van leder en gedroogd vlees) en dit bleef zo tot in de vroege 18de eeuw, wanneer tabak die rol ging overnemen (productie van sigaren en snuiftabak). Suikerriet was reeds in het begin van de 16de eeuw naar het eiland gebracht maar door een tekort aan werkkracht (aan slaven dus) werd het riet niet op grote schaal verbouwd.
Tijdens en na de verovering van Mexico en later Peru fungeerde Cuba als een transitland waar de weelde van de veroverde culturen werd verzameld alvorens in één halfjaarlijkse vloot naar het moederland koers te zetten (de zogenaamde Spaanse zilvervloot). De rijkdom die op die manier tijdelijk werd opgeslagen in Havana trok al snel de aandacht van piraten en boekaniers die de regio onveilig maakten en in 1589 werd beslist de monding van de havengeul in Havana te beveiligen met een fort, het Castillo de los Tres Santos Reyes Magos del Morro, kortweg El Morro. Ook Santiago de Cuba’s havengeul kreeg een fort aan de monding, het Castillo de San Pedro de la Roca, in de volksmond eveneens vaak gewoon El Morro genoemd, omwille van de gelijkenis met het fort van Havana.

Dit bleek echter niet voldoende om alle piraten op een afstand te houden en in 1628 slaagde Piet Heyn er in de zilvervloot te overmeesteren in de baai van Matanzas (vandaag is op de dijk van Matanzas een standbeeldje te zien van Piet Heyn). Deze slag toonde de andere koloniale mogendheden dat Spanje op zee vrij zwak was en  heel snel kwamen ook de Britten en de Fransen op het toneel om te proberen een deel van de koloniale koek te pakken te krijgen. In 1762 omzeilden de Britten de havenmonding (die immers beschermd werd door het Morro-fort) en landden iets verder op de kust, waar geen bescherming was. Zo trokken ze overland richting Havana en namen de stad ook effectief in. 11 maanden lang bleef Havana in Britse handen, een situatie die met een vredesakkoord in Parijs terug werd rechtgezet: Spanje kreeg opnieuw Havana en dus Cuba in handen, in ruil voor Florida, wat tot dan toe eveneens in Spaanse handen was geweest. Om in de toekomst een gelijkaardig debâcle te vermijden startten de Spanjaarden prompt met de bouw van nog een extra fort, het fort van San Carlos de la Cabaña, één van de grootste in zijn soort in de Nieuwe Wereld.

De Britten hadden het handelsmonopolie van de Spaanse stad Cadiz doorbroken en ook andere handelaars toegestaan handel te drijven met Cuba en na de terugkeer van de Spanjaarden beslisten ook zij om deze situatie te respecteren. Na de onafhankelijkheid van de VS in 1783 werd Cuba dan ook een belangrijke handelspartner van de nieuwe staat en al heel snel nam Cuba de plaats in van Jamaica als de belangrijkste suikerleverancier. Veel Cubaanse grootgrondbezitters wilden op dat moment maar al te graag deel uitmaken van de VS om zeker te zijn dat ze blijvend slaven konden inzetten op hun plantages en omwille van de vrije handel.

Een slavenopstand in Haïti zorgde er in 1791 voor dat de grootste concurrent van Cuba op gebied van suikerproductie uitgerangeerd werd en de productie op Cuba groeide met sprongen, mede dankzij de invoer van duizenden nieuwe slaven. Franse kolonialen die na de Haïtiaanse slavenopstand naar Cuba waren gevlucht moderniseerden de suikerindustrie en tegen 1820 was Cuba de grootste suikerproducent ter wereld geworden.

Intussen was Spanje bijna alle kolonies op het continent kwijt – tussen 1805 en 1825 veroverde elk Latijns-Amerikaans land zijn onafhankelijkheid – enkel Cuba en Puerto Rico bleven nog als achterblijvende kolonies in Spaanse handen. Cuba werd dan ook overspoeld met royalisten uit de andere pas onafhankelijk geworden kolonies. Zowel de “peninsulares” (Cubaanse burgers maar geboren in Spanje, immigranten dus) als de “criollos” (Cubaanse burgers die geboren werden op Cuba uit Spaanse ouders) vreesden dat een onafhankelijk Cuba zou leiden tot een slavenopstand zoals in Haïti en hielden dan ook hardnekkig vast aan hun koloniale status.
Tussen 1838 en 1880 gingen de Spanjaarden verder met de modernisering van de Cubaanse suikerindustrie tot Cuba al gauw één derde van de wereldproductie voor zijn rekening nam. Binnen die contekst werd Cuba ook een van de eerste landen ter wereld waar een spoorlijn werd aangelegd, om de suikerrietstengels gemakkelijker van de velden naar de suikermolens te kunnen brengen. Grootgrondbezitters onteigenden steeds meer kleine boeren en kapten een groot deel van Cuba’s met ebbenhout, ceder en mahonie bedekte bosgebieden. De helft van de geproduceerde suiker werd verkocht aan de VS, intussen Cuba’s belangrijkste handelspartner.