Geboren in Birán (provincie Oriente) in een familie van grootgrondbezitters. Na zijn secundaire studies bij de jezuïeten studeert hij rechten aan de universiteit van Havana.
Vanaf 1945 maakt hij deel uit van de meest aktieve studentenleiders. Hij is één van de belangrijkste organisatoren van de jeugdafdeling van de Partido Ortodoxo (Ortodoxe Partij), na zijn stichting in 1947. Hij is kandidaat op de verkiezingslijsten vvor de Kamer van Volksvertegenwoordigers, voor de Partido Ortodoxo, in 1952, verkiezingen die afgezegd worden na de staatsgreep door Batista in maart 1952.

Hij organiseert en leidt een revolutionaire beweging tegen de diktatuur van Batista. Met een groep jongeren valt hij de kazerne Moncada in Santiago en de kazerne Carlos Manuel de Céspedes  in Bayamo aan, op 26 juli 1953. De aanval mislukt, hij wordt gevangen genomen en veroordeeld tot 15 jaar gevangenis. Zijn pleidooi, een ontmaskering van de diktauur en een programma voor een politieke beweging, wordt op duizenden exemplaren in gans Cuba verspreid onder de titel “De geschiedenis zal mij vrijspreken”.

Vrijgelaten na een amnestiecampagne in 1955, neemt hij de leiding van de “Beweging 26 juli”. Hij wijkt uit naar Mexico en komt eind 1956 terug met het yacht “Granma” en 82 strijders. Vanuit de Sierra Maestra (berggebied in het oosten van Cuba) leidt hij de guerillaoorlog tegen één van de best gewapende legers van latijns Amerika.
Na de overwinning van de revolutie (1 januari 1959) is hij van februari 1959 tot 1976 Eerste Minister, en daarna President van de Staatsraad en van de Ministerraad. Hij is tevens de opperbevelhebber van de Revolutionaire Strijdkrachten en sinds 1965, Eerste Secretaris van de Kommunistische Partij van Cuba.

Op 31 juli 2006, wanneer hij een zware chirurgische ingreep moet ondergaan, staat hij tijdelijk zijn functie af aan de eerste vice-president (zoals voorzien in de grondwet), Raúl Castro.

Op 24 februari 2008 beslist hij niet meer deel te nemen aan de verkiezingen. Zijn broer Raúl wordt verkozen tot president.
Sindsdien leeft hij teruggetrokken, maar schrijft regelmatig “Reflexiones” (bedenkingen) over nationale en internationale problemen en gebeurtenissen.